Image

Vēža stadijas un metastāzes

Lielākajai daļai pacientu, kuriem ārsti ir diagnosticējuši vēzi un metastāzes, lielākoties tiek jautāts par iespējām atbrīvoties no problēmas. Dzīves ilgumu nosaka vēža un metastāžu stadijas. Piemēram, 4. stadijas vēža gadījumā, kad metastāzes ir izplatītas un tiek uzskatītas par neārstējamām, pacientiem ir tendence sagatavoties vissliktākajam. Faktiski atbilde uz jautājumu nebūt nav viennozīmīga, vēža un slimības metastāžu stadija ne vienmēr nozīmē nāvi.

Dažos gadījumos pamatizglītība var būt nozīmīga problēma, kuras dēļ ir grūti paredzēt labvēlīgu prognozi. Un pretēji, vēža un metastāžu stadiju var ievērojami mazināt daudzi faktori, jo Ir daudzas nianses, kas ietekmē audzēja izplatības prognozi:

-Ki67 indekss,
-šūnu diferenciācija,
-mutācijas,
-audzēja lokalizācija organismā,
-atklāto metastāžu un citu punktu pazīmes.

Metastātisks vēzis - kas tas ir?

Gandrīz jebkuru vēlu novēlotas stadijas vēzi sauc par metastātisku. No grieķu valodas metastāzes nozīmē - meta stateo - "es stāvu tālumā". Šajā gadījumā tiek novērots vairāku orgānu, kas atrodas tālu no galvenā audzēja, bojājums, tas ir saistīts ar ļaundabīgu šūnu izplatīšanos no audzēja caur limfātisko vai asinsvadu.

To var parādīt ar šādu piemēru. Sievietei ir konstatēts krūts vēzis, labajā dziedzerī ir audzējs. Pēc kāda laika otrā pārbaude parāda, ka aknās parādījās sekundāri veidojumi. Nav pareizi uzskatīt to par vēža parādīšanos aknās - šajā gadījumā tiek novērota krūts vēža progresēšana. Pēc tā atklāšanas krūts vēža diagnozi aizstāj ar metastātisku krūts vēzi..

Kas jums jāzina par vēža stadijām

Kā tāds nav nulles stadijas vēža. Šajā gadījumā tiek lietots termins “in situ vēzis” vai neinvazīvs audzējs. To var novērot dažādos jaunveidojumu lokalizācijas gadījumos. Biežāk audzēja nulles stadijas veidošanās ir stingri lokalizēta un nepārsniedz epitēlija robežas, šajā posmā to visbiežāk ir iespējams izārstēt. Ja savlaicīgi atradīsit problēmu un savlaicīgi veiksit problēmas novēršanu, rezultāts būs gandrīz 100% veiksmīgs..

Pirmais patoloģijas posms

Pirmais vēža attīstības posms ir audzēja mezgla klātbūtne. Tajā pašā laikā limfmezgli vēl netiek ietekmēti, un ķermenī nav metastāžu. Nesen atklāto un ārstēto audzēju skaits ir ievērojami palielinājies. Tas norāda uz cilvēku apziņas palielināšanos šajā jautājumā un spēju rūpēties par savu veselību. Pareiza ārstēšana vairumā gadījumu palīdz..

Otrais posms un metastāzes

Vēža otrā stadija, atsevišķas metastāzes - audzējs pakāpeniski palielinās pēc izmēra, sāk iekļūt kaimiņu audos. Limfmezglos, kas tai vistuvāk, metastāzes jau var noteikt. Prognoze šajā gadījumā joprojām var būt pozitīva, to ietekmē iepriekš minētie faktori, kopumā lielākajai daļai pacientu ir labas izredzes izārstēties.

Metastātiska attīstība

Kad problēma attīstās līdz 3. pakāpes vēža pakāpei ar metastāzēm, audzējs kļūst ļoti aktīvs, ātri aug pēc izmēra, izaug blakus esošos audos. Vairumā gadījumu tiek novēroti skrīningi tālu limfmezglos. Prognozē tiek ņemti vērā tādi faktori kā audzēja diferenciācijas pakāpe un atrašanās vieta, pacienta vispārējais stāvoklis. Šie brīži var gan saasināt, gan nomierināt pacientu. Šeit joprojām ir iespējama veiksmīga ārstēšana..

4. posma slimība

Visbīstamākā un nopietnākā vēža gaita ar metastāzēm. Audzējam šajā gadījumā visbiežāk ir liela izmēra, sekundārie audzēja skrīningi aktīvi izplatās orgānos. Katram atsevišķam audzējam ir lieliska spēja izplatīt metastāzes. Tas viss ir atkarīgs no tā darbības veida un agresivitātes līmeņa. Tiek atzīmēts, ka ļoti diferencēti audzēji metastāzes izplata mazāk aktīvi nekā mazdiferencēti. Pēdējās izceļas ar ļoti strauju un agresīvu metastāžu augšanu.

Jūs varat lūgt efektīvu ārstēšanas metodi.

- inovatīvas terapijas metodes;
- dalības iespējas eksperimentālajā terapijā;
- kā iegūt bezmaksas ārstēšanas kvotu vēža centrā;
- organizatoriski jautājumi.

Pēc konsultācijas pacientam tiek nozīmēta ierašanās diena un laiks ārstēšanai, ārstēšanas nodaļai, ja iespējams, ārstējošais ārsts.

Kolorektālais vēzis - metastāžu prognoze un bez metastāzēm

Mūsdienu metodes nodrošina aplēses par iespēju cilvēkam ar ļaundabīgu audzēju izdzīvot nākamo 5 gadu laikā. Resnās zarnas vēža gadījumā ar savlaicīgu un ātru ārstēšanu piecu gadu izdzīvošanas iespēja sasniedz 90%. Šī vērtība samazinās neārstējamu audzēju gadījumā, ja terapija ir simptomātiska un tai pacientam jānodrošina dzīves kvalitātes paaugstināšanās un sāpju samazināšanās..

Resnās zarnas vēzis - attīstība

Kolorektālais vēzis ir ļaundabīgs audzējs, kas visbiežāk veidojas no zarnu sienas epitēlija. Sākotnēji attīstās tieši epitēlija iekšpusē, pakāpeniski pārklājot šādus slāņus: pagraba membrāna, submukozālais, muskulis un vēderplēve, kas pārklāj šo orgānu.

Jaunattīstības audzējs iekļūst asinsvadu sienās, kas noved pie audzēja šūnu iekļūšanas asinīs. Viņi iekļūst aknās un pēc tam caur sirdi plaušās. Tāpēc visbiežāk metastātisko izmaiņu vietas ir aknas un plaušas. Retāk resnās zarnas vēža metastāzes rodas kaulos vai smadzenēs..

Vēža šūnas izplatās arī ar limfu, t.i., sasniedz limfmezglus. Viņi var apmesties tajos un veidot jaunus metastātiskus perēkļus. Vēža laikā notiek pakāpeniska ķermeņa noplicināšanās un smaga anēmija (sakarā ar malabsorbciju, asiņošanu no zarnu trakta un paātrinātu metabolismu audzējā, izraisot lielu barības vielu patēriņu).

Vēža novērtēšana un prognoze

Resnās zarnas vēža prognozes pamatā ir pacienta klīniskā stāvokļa novērtējums. Šim nolūkam saskaņā ar onkologu apstiprināto un atzīto TNM shēmu, kur T (audzējs, edēma) ir primārā audzēja lokālā attīstība zarnās, N (mezgli, mezgli) ir limfmezglu izmaiņu skaits un apjoms, un M (metastāzes) nosaka metastāžu klātbūtne un raksturojums tālu orgānos.

Papildu, ļoti svarīgs kritērijs ir vēža ļaundabīgo audzēju pakāpes novērtēšana. Histoloģiskās izmeklēšanas laikā tiek noteikti vēža šūnu raksturīgie parametri, piemēram, diferenciācijas pakāpe (t.i., līdzība ar normālajām šūnām), lielums, regulāras struktūras veidošanās vai nejauša reprodukcija, spēja audzējā radīt jaunus asinsvadus utt..

Novērojot šīs pazīmes, jūs varat noteikt, cik ātri audzējs attīstīsies, kāda ir tā agresivitāte, kāda ārstēšana būs visefektīvākā. Resnās zarnas vēža gadījumā tas galvenokārt ir jutības jautājums pret ķīmijterapiju, jo radio un hormonu terapija parasti nedod klīniski nozīmīgu efektu..

Prognoze ir atkarīga arī no pacienta vispārējā stāvokļa. Ja vienlaicīgas slimības (piemēram, smaga elpošanas mazspēja) neļauj veikt plašu ķirurģisku ārstēšanu, radikāla ārstēšana var nebūt iespējama..

Dažas slimības var arī sarežģīt vai novērst efektīvas ķīmijterapijas izmantošanu, kurā tiek izmantotas vielas ar bīstamām blakusparādībām..

Resnās zarnas vēzis - ārstēšana

Resnās zarnas vēža ārstēšana ir atkarīga no slimības smaguma pakāpes. Izmaiņas, kas lokalizētas zarnu endometrijā, var pilnībā noņemt ar kolonoskopu. Plašākas izmaiņas tiek noņemtas (ja iespējams), veicot operatīvās meklēšanas pasākumus, ar lielu resnās zarnas segmentu un tuvējiem limfmezgliem. Procedūru var veikt ar klasisko metodi vai retos gadījumos ar laparoskopisku metodi. Ārstēšanu papildina sarežģīta ķīmijterapija, kas pirms operācijas var samazināt audzēja masu, bet pēc tās - iznīcināt atlikušās vēža šūnas operācijas vietā vai mikrometastāzēs.

Ķirurģiskā ārstēšana tiek pārtraukta, kad audzējs nonāk kaimiņu orgānos vai ir attālas metastāzes. Ķīmijterapija šādos gadījumos ļauj palēnināt slimības attīstību un samazināt sāpes un komplikāciju iespējamību (piemēram, zarnu perforācija, vēderplēves iekaisums, bīstama asiņošana). Obstruktīva komplikācija ir zarnu aizsprostojums, ko izraisa audzēja hiperplāzija..

Prognoze metastāzēm aknās vai plaušās

Resnās zarnas vēža metastāzes aknās, plaušās vai citos orgānos norāda uz augstu slimības pakāpi. Viņu klātbūtne pasliktina prognozi.

Atsevišķu bojājumu var noņemt ķirurģiski, ja ir iespējams pilnībā noņemt primāro audzēju ar veselīgu audu piegādi. Daudzu metastāžu esamība, kā likums, noved pacientu pie ķīmijterapijas un paliatīvās ārstēšanas.

Resnās zarnas vēzis - vispārēja prognoze

Resnās zarnas vēža prognozi nosaka, pamatojoties uz visu savākto informāciju par pacienta stāvokli. To var izdarīt tikai pieredzējis speciālists onkologs, ņemot vērā konkrētās slimības pazīmes. Tāpēc nevar sniegt īpašu statistiku par visiem pacientiem..

Pēc 50 dzīves gadiem regulāri jāveic profilaktiski izmeklējumi (ja ģimenē ir bijuši resnās zarnas vēža gadījumi, ieteicams veikt pirmo pētījumu pēc 40 dzīves gadiem). Agrīna diagnostika un ātra ārstēšana var apturēt slimību un sasniegt pilnīgu atveseļošanos.

Vēzis bez metastāzēm

Ļaundabīgu audzēju metastāzes bez atklāta primārā bojājuma ir jēdziens, kas ietver vēža gadījumus, kas izpaužas ar metastātiskiem audzējiem, savukārt primāro bojājumu nevar noteikt nedz ar anamnēzes, nedz izmeklēšanas palīdzību..

Pēc dažādu autoru domām, šādi pacienti veido no 3 līdz 15% vēža pacientu, kuri meklē medicīnisko palīdzību, un vīriešu vidū vēža metastāžu diagnoze bez noteiktas primārā fokusa ir nedaudz biežāka nekā sieviešu vidū.

Vidējais vecums vīriešiem ir 51 gads un sievietēm 52 gadi. Lielākā daļa pacientu, kas vecāki par 50 gadiem.

Pacienti ar metastāzēm bez identificēta primārā fokusa pārstāv ārkārtīgi plašu grupu - gan audzēja procesa lokalizācijas un izplatības, gan metastātiskā audzēja morfoloģiskās struktūras ziņā. Visiem ļaundabīgajiem audzējiem, izņemot metastāzes ar nediagnozētu primāro fokusu, ir raksturīga terminoloģiskā noteiktība, vispārpieņemtas klasifikācijas klātbūtne-
daudzumi - gan vietējie, gan atbilstoši TNM sistēmai. Ar metastāzēm bez galvenā fokusa nav līdzīgas klasifikācijas.

Lai arī metastāzes bez identificēta primārā fokusa atšķiras no dažādu orgānu izcelsmes, to bioloģiskā izturēšanās ir aptuveni vienāda. Šī nosoloģiskā forma atspoguļo agresīvāko ļaundabīgo audzēju veidu, kuru metastāzes rodas ļoti agrīnā attīstības stadijā. Audzēja lielās neviendabības dēļ parasti nav iespējams noteikt, kurš šūnu klons bija metastāžu avots, jo tiek zaudēta morfoloģisko īpašību kopa, kas ļauj atšķirt šūnas pēc to organismiem.

Tā kā slimība jau pirmajos posmos izpaužas ar metastāzēm, mēs varam runāt par galvenokārt vispārinātu procesu, kas, līdz brīdim, kad pacients meklē medicīnisko palīdzību, parasti pārsniedz viena orgāna darbības jomu. Pašlaik nav specifiskāka, vispārpieņemta vēža metastāžu stadija bez atklāta primārā fokusa..

Atkarībā no metastātisko bojājumu lokalizācijas un izplatības, pacienti tiek iedalīti šādās grupās:

1. Pacienti ar izolētiem limfmezglu bojājumiem (atsevišķiem vai vairākiem vienā un tajā pašā kolekcionārā) - dzemdes kakla, aksiālā, cirkšņa, videnes, retroperitoneālā.

2. Pacienti ar izolētiem orgānu un audu (atsevišķiem vai vairākiem) bojājumiem - kauliem, plaušām, aknām, mīkstajiem audiem, smadzenēm un muguras smadzenēm utt..

3. Pacienti ar vairāku limfmezglu kolekcionāru bojājumiem, kombinētiem limfmezglu un / vai orgānu bojājumiem.

^ Slimības klīniskās izpausmes nav specifiskas un ir atkarīgas no metastātiskā bojājuma perēkļu lokalizācijas un audzēja procesa izplatības. Pirmais simptoms visbiežāk ir perifēro limfmezglu lieluma palielināšanās. Vispārējas izpausmes: vājums, svīšana, svara zudums, hipertermija ir raksturīgāka ar orgānu - plaušu, aknu - bojājumiem. Lūdzot medicīnisko palīdzību, bieži tiek konstatētas šādas izmaiņas: audzēja veidošanās, sāpes, palielinātas aknas, sāpes kaulos, patoloģiski lūzumi, elpošanas traucējumi, svara zudums, neiroloģiski traucējumi.

Pacientu pārbaude, kas ir pirmā audzēja procesa izpausme, kurā parādījās metastāzes, ir sarežģīta problēma. Lai izstrādātu optimālu taktiku primārā bojājuma diagnostiskai meklēšanai un novērtētu audzēja procesa izplatību, jāvadās pēc zināšanām par limfogēnas un hematogēnas metastāzes ceļiem un modeļiem, dažādu audzēju metastāžu īpatnējo smagumu noteiktā orgānā un morfoloģisko pētījumu rezultātiem..

Diagnostikas meklēšanas algoritms pacientiem ar metastātisku bojājumu bez identificēta primārā fokusa ietver četrus posmus:

1. Iepriekšēja diferenciācija un vispārējā stāvokļa novērtējums.

2. Audzēju bojājumu izplatības novērtējums.

3. Materiāla iegūšana morfoloģiskiem pētījumiem.

4. Meklējiet galveno fokusu.

Pārbaudes laikā pacients secīgi iziet visus posmus. Iepriekšējs novērtējums tiek veikts, pamatojoties uz pacienta fizisko pārbaudi un apliecinošās dokumentācijas izpēti. Pacienti ar audzēja bojājuma izpausmēm tiek pārbaudīti nākamajā posmā, izņemot neārstējamus pacientus.

Jāatzīmē, ka svarīgs faktors diagnostikas taktikas izvēlē ir pacienta vispārējais stāvoklis. Acīmredzot nopietna stāvokļa pacientam nav jēgas veikt pilnu pārbaudi, jo vairumā gadījumu nav jācer uz efektīvu ārstēšanu, pat ja ir iespējams noteikt primāro audzēju, pacients nepieļaus agresīvu speciālo ārstēšanu. Šajā situācijā ir piemērota diagnostikas programma, kas ietver tikai pirmos trīs posmus, un īpaši smagos gadījumos simptomātiska terapija jāapspriež bez pārbaudes.

Otrajā posmā pēc krūšu kurvja rentgena analīzes, vēdera dobuma, retroperitoneālās telpas un iegurņa ultraskaņas attēlveidošanas, skeleta un limfmezglu radioizotopu izmeklēšanas, smadzeņu datortomogrāfijas, metastātiska bojājuma izplatības novērtēšanas.

Pārbaudes laikā šajā posmā ir iespējams noteikt primāro audzēju. Šajā gadījumā turpmākā ārstēšana tiek veikta atbilstoši diagnozei, un pacients tiek izslēgts no turpmākas pārbaudes.

Trešajā posmā audzēja histoģenētisko piederību identificē, morfoloģiski izmeklējot materiālu, kas iegūts, veicot audzēja punkciju vai biopsiju. Pacienti tiek sadalīti grupās: nav ļaundabīgas izaugsmes pazīmju; vēža metastāzes; limfoma melanomas metastāzes; ļaundabīgu audzēju metastāzes, nenorādot histoģenēzi. Pirmās grupas pacienti tiek izslēgti no turpmākiem pētījumiem. Ja tiek atklāta limfoma, turpmāku pārbaudi un ārstēšanu veic hematologs. Nākamajā posmā pacienti ar vēža metastāzēm, melanomu, ļaundabīgu audzēju, nenorādot histoģenētisko piederību un citiem reti sastopamiem ļaundabīgiem audzējiem.

^ Morfoloģiskie pētījumi ir visnozīmīgākie, un tie jāveic pēc iespējas ātrāk. Iegūtie dati ļauj mums apstiprināt procesa ļaundabīgumu, noteikt audzēja histoģenēzi, šūnu diferenciācijas pakāpi un dažreiz arī primārā audzēja iespējamo lokalizāciju, kas ievērojami atvieglo primārā fokusa meklēšanu un samazina diagnostisko procedūru skaitu.

^ Vienkāršākas un ātrākas punkcionālu metastāžu izmeklēšana parasti notiek pirms biopsijas, kuras ieviešana ir saistīta ar nepieciešamību iegūt visaptverošu informāciju par audzēja morfoloģisko struktūru.

Materiāla iegūšana morfoloģiskiem pētījumiem nerada grūtības perifēro limfmezglu sakāvē. Ar izolētu aksiālo limfmezglu metastāzēm un histoloģisko izmeklēšanu ieteicams izpētīt audzēja audu receptoru stāvokli, jo šajā lokalizācijas gadījumā primārais bojājums tiek noteikts piena dziedzerī 60–80% gadījumu. Ja audzējs ir pozitīvs attiecībā uz estrogēna un / vai progesterona receptoriem, īpašu terapiju var papildināt ar hormonu terapiju. Mediastinālo vai retroperitoneālo limfmezglu bojājumu gadījumā perkutāna punkcija tiek veikta ultraskaņas vai CT uzraudzībā. Ja nav pietiekami daudz materiālu visaptverošai histoloģiskai izmeklēšanai, var apspriest torakoskopiju vai laparoskopiju ar biopsiju. Līdzīga taktika ir pamatota, ja tiek bojāti krūšu kurvja un vēdera dobuma orgāni, pleiras, vēderplēves, retroperitoneālās telpas orgāni un audi. Ja metastāzes ir lokalizētas kaulos, diagnostisko procedūru secība ir šāda: punkcija, trepanobiopsija, skarta kaula atklāta biopsija.

Līdztekus standarta histoloģiskās izmeklēšanas veikšanai imūnhistoķīmiskie pētījumi var sniegt būtisku palīdzību audzēja īpašību noteikšanā un histoģenēzes noteikšanā. Metode ir norādīta zemas pakāpes vēža un nediferencētu audzēju gadījumos, lai diagnosticētu ķīmiski jutīgus potenciāli izārstējamus audzējus. Imunohistoķīmiskais pētījums palielina patoanatomisko secinājumu precizitāti, pateicoties precīzākai histoģenēzes noteikšanai vai uzlabošanai, šūnu diferenciācijas virzienam un primārā audzēja orgānam. Iegūtie dati ļauj mums optimizēt primārā audzēja meklēšanu un katrā gadījumā izstrādāt individuālu terapeitisko taktiku

Dominē audzējs: kāpēc metastāzes ir tik grūti apturēt?

Kad vismaz viena no 100 triljoniem normālu ķermeņa šūnu deģenerējas vēzē un netiek iznīcināta, sprūds izšauj un sākas audzēja augšana. Ar slimības attīstību dažas vēža šūnas veido metastāzes - audzēja augšanas sekundāros perēkļus. Un bieži pat savlaicīga primārā audzēja noņemšana un pēcoperācijas terapija nespēj izraisīt remisiju. Izrādās, ka jau sākotnējā audzēja attīstības stadijā primārais audzējs spēj “izglītot” mikrovidi topošo metastāžu attīstības perēkļos, un pašas metastātiskās vēža šūnas “noskaņo” savu gēnu darbu tā, lai labāk iesakņotos jaunā vietā. Ja mēs zinām, kā novērst metastāžu augšanu un attīstību, mēs varam ietaupīt līdz 90% cilvēku, kuri mirst no galvenajiem vēža veidiem

Pēdējās desmitgadēs daudzu onkologu centieni ir vērsti uz sīki izstrādātu vēža audzēja kodolmehānismu izveidošanu, regulējot tā aktīvo augšanu un tam labvēlīgas mikrovides veidošanās procesus no stromas šūnām, orgāna saistaudu skeleta. Laika gaitā kļuva skaidrs, ka galvenie vēža draudi ir tā spēja izplatīties visā ķermenī..

Dažas primārā audzēja vēža šūnas atdalās no tā un nonāk asinsritē vai limfas plūsmā, caur kuru tās pārvietojas uz galvenajām asinsvadu sistēmas artērijām. Šūnas, kas pārvar šo ceļu, nonāk orgāna stromā šauru kapilāru aizkavēšanās un adhēzijas (“pielipšanas”) pie iekšējās asinsvadu sienas dēļ. Tikai neliela daļa no šīm vēža šūnām izdzīvo jaunajā vidē, bet tieši tās kļūst par jaunu audzēju augšanas perēkļu priekštečiem. Vēža šūnu izkliedes procesu visā ķermenī, ko sauc par metastāzēm (no citām grieķu valodas “pārmaiņām, pārnešanai”), pirmo reizi 1889. gadā aprakstīja britu ķirurgs un patologs S. Paget, taču tā mehānisms zinātnieku aprindām jau sen ir palicis noslēpums..

Peidžs parādīja analoģiju starp metastāzēm un sēklu dīgšanu, kas arī saglabājas tikai piemērotā "augsnes" mikrovidē. Tajos laikos šo ideju nebija iespējams sniegt eksperimentālu apstiprinājumu, tāpēc ilgu laiku dominēja amerikāņu patologa J. Ēvina teorija, saskaņā ar kuru galveno lomu metastāžu izplatībā organismā spēlē asins plūsmas dinamikas un asinsvadu sistēmas struktūras īpašības..

Visbeidzot 70. gados. Pateicoties eksperimentiem ar laboratorijas pelēm, kuras injicēja vēža šūnas, kas marķētas ar radioaktīviem izotopiem, amerikāņu pētniece I. Fiedlere spēja pierādīt, ka vēža šūnu raksturs ietekmē metastāžu rezultātu: melanomas šūnas metastasēja plaušās, bet ne aknās, traukos, no kuriem tie neizdzīvoja.. Vēlāk tika noskaidroti citi fakti, kas apstiprināja, ka dažāda rakstura vēža šūnas metastējas galvenokārt noteiktos orgānos, dažreiz pat noteiktā secībā. Piemēram, krūts vēža šūnas metastāzes veido kaulos, aknās, limfmezglos un plaušās un tikai pēc tam smadzenēs. Specifiska metastāžu sadalījuma parādība organismā tika saukta par metastāžu organotropiju.

Un šodien onkoloģijā joprojām ir daudz neatbildētu jautājumu. Piemēram, vai metastātiskas vēža šūnas atšķiras no citām primārajām audzēja šūnām? Kāds ir organotropijas pamats? Un pats galvenais: kā metastāzēm izdodas izdzīvot pēc primārā audzēja noņemšanas un ķīmijterapijas?

Metastāzes: no ģenētikas līdz epigenētikai

Jebkuras šūnas uzvedība tiek noteikta ģenētiski. Normālu šūnu ļaundabīga transformācija vēža šūnās ir saistīta ar vadītāja gēnu mutācijām, kas izraisa nekontrolētu šūnu dalīšanos. Šīs mutācijas, kas ir labvēlīgas audzēja šūnām, pavada citu gēnu mutācijas, kas sākotnēji neietekmē audzēja augšanu - pasažieru gēni. Ar katru šūnu paaudzi, ar katru jaunu klonu šīs ģenētiskās izmaiņas uzkrājas. Dažiem šūnu kloniem izdodas vairāk nekā citiem, kas liecina par “evolūcijas” izmaiņām audzējā.

Metastāzes var salīdzināt ar sēklu dīgtspēju: abas izdzīvo tikai uz piemērotas “augsnes”. Atšķirība starp metastāzēm ir tāda, ka pats primārais audzējs rada piemērotus apstākļus to veidošanai

Saskaņā ar vienu hipotēzi, dažas audzēja šūnas iegūst spēju metastātizēt līdzīgas mutāciju uzkrāšanās rezultātā vadītāja gēnos, kas izraisa šo procesu. Tomēr tam nav eksperimentāla apstiprinājuma: šodien zinātnieki ir vienisprātis, ka lielākā daļa primārā audzēja šūnu spēj metastizēt. Tātad, aizkuņģa dziedzera vēža šūnu ģenētiskais pētījums, kas izkaisīts limfmezglos, aknās un plaušās, atklāja, ka metastāžu dibinātāju šūnām ir tāds pats vadītāja mutāciju profils kā primārajam audzējam: to ģenētiskā līdzība ir pat augstāka nekā nejauši ņemtām šūnām. normāli audi (Alderton, 2017).

Bet kas vēlāk notiek ar metastāžu šūnu genomiem? Salīdzinot primāro piena dziedzeru audzēju šūnas un to vietējos (tuvākajos limfmezglos) un attālās metastāzes, tika atklāts, ka jaunajos perēkļos vēža šūnu genomi turpina attīstīties neatkarīgi no primārā audzēja (Yates et al., 2017). Turklāt mutāciju "profils" metastātiskos perēkļos vienā orgānā ir līdzīgs, bet dažādos orgānos atšķirīgs. Tas nozīmē, ka vēža šūnas pielāgojas jaunajai mikro videi atkarībā no nišas, ko tās aizņem. Tāpēc, kaut arī sākotnēji metastāžu un primārā audzēja šūnās bija līdzīgas mutācijas, adaptācijas process jaunā vidē uzsāka jaunu ģenētisko izmaiņu parādīšanos. Un šīs mutācijas galvenokārt ir saistītas nevis ar vadītāja gēniem, bet ar pasažieru gēniem.

Interesanti, ka tika atklāts vismaz viens gēns - FBXW7, kurā mutācijas neitralizē metastāzes (Mlecnik et al., 2016). Tas notiek sakarā ar pro-iekaisuma reakcijas pastiprināšanos, T-limfocītu aktivitātes skaita palielināšanos un pieaugumu, kas stimulē imūno reakciju veidošanos attiecībā pret audzēja šūnām. Tādējādi vēža šūnu FBXW7 gēna mutāciju parādīšanās novērš audzējam specifiskas imūnsupresijas attīstību.

Pēc premetastātisku nišu veidošanās ar labvēlīgu šūnu vidi, dažas vēža šūnas atstāj primāro audzēju un veido mikrometastāzes citos audos un orgānos. Sekundārā bojājuma veidošanās pēdējais posms var ilgt no vairākiem mēnešiem līdz vairākiem gadiem

Līdz šim mēs runājām par tūlītējām izmaiņām pašas DNS struktūrā. Nākamais gēnu ekspresijas regulēšanas solis ir epiģenētiskas izmaiņas, kas saistītas ar DNS un histonu (DNS saistošo olbaltumvielu) metilēšanu. Pēc savas būtības šādas izmaiņas ir vairāk plastiskas nekā ģenētiskas: tās ir pakļautas šūnu signālu pārraides kaskāžu ietekmei, kas pielāgojas ārējiem faktoriem.

Izrādījās, ka metastāžu šūnās "epiģenētiskais kods" ievērojami atšķiras no primārā audzēja "koda". Tātad, aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā metastāzēs tiek novērota ievērojama histona un DNS metilācijas pavājināšanās. Tā rezultātā neaktīvā hromatīna (hromosomu vielas) sekcijas kļūst aktīvas, tām ir pieejami transkripcijas faktori, kas kontrolē informācijas nolasīšanu no DNS uz Messenger MNS. Šāds mehānisms palielina onkoģenēzes gēnu ekspresiju metastātiskās šūnās (Alderton, 2017).

Pie dakšas vielmaiņas ceļos

Epiģenētiskā regulēšana ir viens no vissvarīgākajiem šūnu metabolisma programmēšanas mehānismiem. Ar audzēja augšanu tā iekšpusē veidojas vietas, kur asinsvadi nesasniedz un kur rodas skābekļa deficīts (hipoksija). DNS demetilēšanas rezultātā vēža šūnās sāk aktīvi darboties HIF - 1-alfa olbaltumvielu kodējošais gēns, ko sauc par hipoksijas izraisītu faktoru. Šī proteīna pastiprināta veidošanās savukārt ietekmē daudzu metabolisko enzīmu un transportēšanas proteīnu gēnu ekspresijas līmeni, kas izraisa sarežģītas izmaiņas vēža šūnu metabolismā..

Kā jūs zināt, šūnu metabolisms ietver savienojumu sadalīšanas procesus ar enerģijas izdalīšanos (katabolismu) un to veidošanos, izmantojot enerģiju (anabolisms). Šūnas enerģijas apmaiņa tiek nodrošināta ar šūnu elpināšanu, kurā atbrīvojas glikolīze (glikozes fermentatīvā sadalīšana), trikarbonskābju cikls (olbaltumvielu, tauku un ogļhidrātu sadalīšanās un sintēzes starpproduktu oksidatīvas pārvērtības) un oksidatīvā fosforilēšanās (enerģijas uzkrāšanās organisko molekulu oksidācijas rezultātā)..

Vēža šūnas savā veidā pielāgo enerģijas metabolismu skābekļa deficīta apstākļiem. Primārajā audzējā viņi galvenokārt izmanto anaerobo glikolīzi, nevis oksidatīvo fosforilēšanu, kā parastās šūnās. Šo palielinātu glikozes absorbciju un sadalīšanos pienskābē, ko izdala vēža šūnas, sauc par Vorburgas efektu. Šī adaptācija ļauj vēža šūnām izdzīvot un aktīvi vairoties ar skābekļa trūkumu..

Bet tas viss attiecas uz primāro audzēju, metastāžu šūnām enerģijas veidošanās iezīmes joprojām ir slikti izprotamas. Neskatoties uz to, izmantojot metastāzēs krūts vēža šūnas ar plašu organotropiju, zinātnieki atklāja atšķirības primārā audzēja un metastāžu metabolismā. Vēža šūnas, kas kolonizēja kaulus un plaušas, aktīvāk izmantoja oksidatīvo fosforilēšanu un kolonizēja aknu glikolīzi. Kad vēža šūnas kolonizēja visus iespējamos mērķa orgānus, tajos tika aktivizēti abi metabolisma ceļi (Rosen and Jordan, 2009). Šķiet, ka šāda metabolisma plastika palīdz vēža šūnām apgūt jaunas nišas..

Kāpēc metastāzes vienā gadījumā ir izdevīgāk izmantot galvenokārt viena veida metabolismu, bet citā - citā? Atliek atbildēt uz šo jautājumu, kā arī uz jautājumu par dažādu faktoru lomu vēža šūnu metabolisma plastiskuma regulēšanā..

Kā sagatavot "augsni" metastāzēm

Neskatoties uz visu adaptīvo plastiskumu, metastātiskās vēža šūnas pašas nespēj tikt galā ar tik sarežģītu uzdevumu - pilnīgi nepazīstama dzīvotnes attīstību.

2005. gadā D. Liden grupas eksperimentos pirmo reizi tika parādīts, ka primārais audzējs stimulē tā saukto premetastātisko nišu veidošanos dažādos orgānos. Tas notiek, pirmkārt, asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGFR-1) receptoru stimulācijas dēļ kaulu smadzenēs esošo asins šūnu (sarkano asins šūnu, granulocītu, monocītu un trombocītu) mieloīdu priekšteču šūnās, kas stimulē viņu migrāciju uz metastāžu perēkļiem. Otrkārt, šajos perēkļos esošie fibroblasti (saistaudu šūnas) sāk intensīvi ražot fibronektīnu - vienu no ārpusšūnu matricas sastāvdaļām. Mieloīdās cilmes šūnās ir šī proteīna šūnu adhēzijas receptori, tāpēc tās burtiski “iekrīt slazdā” un apdzīvo premetastātiskas nišas, kurās sāk izdalīties iekaisuma citokīni, augšanas faktori un proangiogēni faktori, kas stimulē asinsvadu veidošanos. Tas viss veicina orgāna stromas modifikāciju un tās metastāžu kolonizāciju.

Lai gan iepriekš aprakstītā shēma ir raksturīga lielākajai daļai orgānu, tai ir pazīmes atkarībā no vietas (orgāna), kur veidojas metastāzes. Piemēram, aknās un plaušās pirmsmetastātiskas nišas izveidošanas procesā aktīvi iesaistās cita asins šūna - neitrofīlie granulocīti. Ir zināms, ka šāda veida baltas asins šūnas palīdz vēža šūnām integrēties jaunā nišā, izdalot proteāzes un citokīnus un, izejot no kapilāriem, tieši saskaroties ar vēža šūnām..

Kaulu metastāzes ir vienas no mānīgākajām, un to pirmsmetastātiskajai nišai ir izteiktas iezīmes. Piemēram, krūts vēža gadījumā tikai vēža šūnas, kurām nav estrogēna hormonu receptoru, metastāzējas kaulos. Šādas primārās audzēja šūnas aktīvi izdala fermentu liziloksidāzi. Kaulos šis ferments stimulē osteoklastu veidošanos - milzu makrofāgu šūnas, kas “ēd” kaulu audus (Cox et al., 2015). Vēlāk šie dobumi, kas paliek kaulā osteoklastu iznīcinošā darba rezultātā, aizņem metastāzes..

Liziloksidāzes galvenā funkcija ir veidot šķērssavienojumus starp saistaudu kolagēna šķiedrām. Attīstoties hipoksijai, krūts vēža šūnas palielina šī enzīma sintēzi, kas veicina ārpusšūnu matricas pārveidošanu, sagatavojot vēl vienu pirmsmetastātisku nišu - plaušās.

Dažos vēža veidos (piemēram, melanomas gadījumā) veiksmīgai metastāžu veidošanai limfmezglos un orgānos ir nepieciešams, lai to pirmsmetastātiskajā nišā veidotos jauni limfas asinsvadi. Nesen tika atklāts, ka šāda limfangioģenēze sākas primārā audzēja augšanas agrīnās stadijās, un tās palaišanas mediators ir olbaltumvielu augšanas faktors midkins, ko izdala melanomas šūnas (Olmeda et al., 2017)..

Aprakstītās nišu veidošanās īpašo mehānismu atšķirības var kalpot par vienu no organotropās metastāzes izskaidrojumiem. Bet uz kāda pamata vēža šūnas, kuras principā var metastizēt dažādus orgānus, izvēlas vienu no tām? Pašlaik zināmais galvenais mehānisms ir “izglītot” nākotnes perēkļus, izmantojot īpašas eksosomas - mikroskopiskas ārpusšūnu pūslīši, ko izdala šūnas. Receptori atrodas uz eksosomu lipīdu membrānas, un RNS un olbaltumvielas atrodas iekšējā dobumā.

Zinātnieki veica interesantu eksperimentu: izolējot eksosomas no dažādas izcelsmes vēža šūnām (krūts vēzis, aizkuņģa dziedzeris utt.), Viņi tos ievadīja laboratorijas peļu asinsritē, kuras tika inokulētas ar dažāda veida audzējiem (Hoshino et al., 2015). Izrādījās, ka ar eksosomu palīdzību var pārprogrammēt metastāžu sadalījumu orgānos.

Kā tas notiek? Dažādu vēža veidu eksosomas pārnēsā receptorus uz noteiktu ārpusšūnu matricas olbaltumvielu, kas spēlē “starpšūnu pastu”: tie ir vērsti uz orgānu, kurā stroma satur daudz šī specifiskā proteīna. Apvienojoties ar stromas šūnu membrānām, no satura izdalās eksosomas. Šūnās tiek uzsākta pirmsmetastāžu sagatavošanas programma: plaušu fibroblastos, aktivizējot noteiktus S 100 grupas gēnus, Kupffer šūnās aknās, citus tās pašas grupas gēnus. Rezultātā tiek stimulētas šūnu signalizācijas kaskādes un iekaisuma reakcijas, kuru dēļ notiek pirmsmetastātiskas nišas “apgūšana” (Hoshino et al., 2015)..

Apkopo. Visi aprakstītie metastāžu mehānismi, protams, sarežģī vēža gaitas ainu un to ārstēšanas taktiku. Primārā audzēja un metastāžu neviendabīgumam attiecībā uz dažādām pazīmēm nepieciešama īpaša uzmanība, kas nozīmē nepieciešamību izmantot kombinētu un mērķtiecīgu (mērķtiecīgu) ārstēšanu dažādās slimības stadijās. To apstiprina viena no jaunākajiem pētījumiem, kas balstīti uz vēža slimnieka ārstēšanu ar recidīviem starp ilgstošas ​​imūnterapijas kursiem (Jiménez-Sánchez et al., 2017) rezultāti. T-limfocītu populāciju salīdzinājums no dažādu metastāžu mikrovides parādīja, ka tie ir neviendabīgi. Tādēļ primārie, sekundārie un sekojošie audzēji atšķirīgi reaģē uz ārstēšanu.

Mūsdienās mēs arī zinām, ka citostatiku ietekmē vēža šūnu subkloni palielina augšanas faktoru sekrēciju un iedarbina šūnu signālu kaskādes, kas novērš šūnu nāvi. Turklāt viņu izdzīvošanu palīdz atbalstīt stromas šūnas ķīmijterapijas līdzekļu ietekmē, mainot viņu izturēšanos uz “aizsargājošu”. Tā rezultātā pēc ķīmijterapijas vēža šūnu subkloni bieži izdzīvo ar mutācijām, kuras ir atzītas par noderīgām jaunajā vidē, t.i., ar izturību pret lietotām zālēm.

Premetastātisku nišu atklāšana un izpratne par to struktūru ļāva mums no jauna aplūkot vēža terapijas problēmas. Patiešām, ja tiktu atrasti veidi, kā novērst šādu “augsnes” sagatavošanos metastāzēm, tas ievērojami palielinātu remisijas iespējamību.

Aldertons G. K. Audzēja evolūcija: epiģenētiskā un ģenētiskā neviendabība metastāzēs // Nat Rev Cancer. 2017. V. 17. N. 2. P. 141.

Cox T. R., Rumney R. M. H., Schoof E. M., et al. Hipoksiskā vēža sekretoms inducē premetastātiskus kaulu bojājumus caur liziloksidāzi // Daba. 2015. V. 522. N. 7554. P. 106.-110.

Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S., et al. Heterogēna audzēja-imūnās mikrovides starp diferenciāli augošām metastāzēm olnīcu vēža slimniekiem // Šūna. 2017. V. 170. N. 5. P. 927–938.e20.

Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.-L., et al. Audzēja eksosomu integrīni nosaka organotropās metastāzes // Daba. 2015. V. 527 N. 7578. P. 329–335.

Mlecnik B., Bindea G., Kirilovsky A., et al. Audzēja mikro vide un imūnsistēma ir kritiski noteicošie faktori izplatībai līdz tālai metastāzei // Sci Transl Med. 2016. V. 8. N. 327. P. 327ra26-327ra26.

Olmeda D., Cerezo-Wallis D., Riveiro-Falkenbach E., et al. Limfovaskulāru nišu attēlošana visā ķermenī identificē midkine pirmsmetastātiskās lomas // Daba. 2017. V. 546 N. 7660. P. 676-680.

Rosen J. M., Jordan C. T. Vēža cilmes šūnu paradigmas pieaugošā sarežģītība // Zinātne. 2009. V. 324. N. 5935. P. 1670–1673.

Yates L. R., Knappskog S., Wedge D., et al. Krūts vēža metastāžu un recidīva ģenētiskā evolūcija // Vēža šūna. 2017. V. 32. N. 2. P. 169-184.e7

Dominē audzējs: kāpēc metastāzes ir tik grūti apturēt?

  • 24238
  • 20,2
  • 0
  • vienpadsmit

Metastāzes visās peles smadzenēs, kuras apstrādā ar īpašu paņēmienu. Sarkans - MDA-231-D šūnas, kas ekspresē mCherry; zaļš - trauki, kas marķēti ar antivielām pret α-SMA, gludās muskulatūras alfa aktīnu [1].

Autore
Redaktori

Raksts konkursam "bio / mol / text": Kad ķermenī notika katastrofa un no 100 triljoniem normālu šūnu vismaz viena bija deģenerējusies vēža apvidū un netika iznīcināta, sprūds izšauj un sākas audzēja augšana. Pakāpeniski tas pielāgo apkārtējās šūnas sev, kā arī ievērojami ietekmē visu organismu. Ar slimības attīstību dažas vēža šūnas atstāj audzēju un veido metastāzes - audzēja augšanas sekundāros perēkļus. Bieži vien primārā audzēja savlaicīga noņemšana un pēcoperācijas terapija nespēj izraisīt remisiju. Izrādās, ka primārais audzējs spēj "izglītot" mikrovidi topošo metastāžu attīstības perēkļos tā augšanas agrīnajos posmos. Turklāt metastātiskas vēža šūnas pārprogrammē savu gēnu ekspresiju tādā veidā, lai labāk iesakņotos jaunā dzīvotnē. Zinot, kā novērst šos procesus, un ne tikai primārā audzēja augšanu, 90% cilvēku ietaupīs mirst no lieliem vēža veidiem.

Konkurss "bio / mall / text" -2017

Šis darbs tika publicēts bio / mall / teksta konkursa -2017 nominācijā Bezmaksas tēma.

Konkursa ģenerālsponsors ir Diaem: lielākais bioloģisko pētījumu un ražošanas iekārtu, reaģentu un palīgmateriālu piegādātājs.

Auditorijas izvēles balvas sponsors un nominācijas “Biomedicīna šodien un rīt” partneris bija uzņēmums Invitro.

Apvērsums metastāžu rakstura izpratnē

Daudzu onkologu centieni pēdējās desmitgadēs ir vērsti uz vēža rašanās un attīstības detaļu noteikšanu - audzēja kodolmehānismiem un tā aktīvās augšanas regulēšanu, labvēlīgas mikrovides veidošanos no stromas šūnām [2]. Šīs zināšanas neapšaubāmi noveda pie jaunu pieeju izstrādes vēža ārstēšanā. Laika gaitā kļuva skaidrs, ka galvenie vēža draudi ir spēja izplatīties visā ķermenī. Tātad dažas primārā audzēja vēža šūnas (tas ir, kas sākotnēji attīstījās) epitēlija-mezenhimālās pārejas vai citu mehānismu dēļ no tā tiek atdalītas [3] un, nonākot asinsritē vai limfas plūsmā, caur maziem kapilāriem pārvietojas uz galvenajām asinsvadu sistēmas artērijām. Viņi to atstāj, aizkavējoties šauriem orgānu kapilāriem, saķeroties ar to endotēlija sienu un izejot no kuģa lūmena orgāna stromā (1. att.). Tikai nelielai daļai vēža šūnu, kas atstāj primāro audzēju, izdodas šajā procesā un izdzīvot jaunajā vidē. Šīs šūnas veido audzēja augšanas perēkļus jaunos orgānos - metastāzēs..

1. attēls. Metastāžu un vēža šūnu izkliedes ceļi..

Vēža šūnu izkliedes procesu visā ķermenī, ko sauc par metastāzēm (no sengrieķu valodas “pārmaiņas, pārnešana”: meta - “caur” + histanai - “nodibināt”), pirmo reizi 1889. gadā aprakstīja Stefans Peidžs [4], bet tā attīstības mehānisms palika noslēpums. zinātniskai sabiedrībai ilgu laiku (2. att.).

2. attēls. Metastāžu apmācības pamatlicēji: angļu ķirurgs Stefans Peidžs (pa kreisi) un amerikāņu patologs Džeimss Evings (pa labi).

Peidžs vērsa analoģiju šai vēža šūnu izplatībai ar sēklu dīgšanu. Viņi arī izdzīvo un dalās auglīgā “augsnē” - piemērotā mikrovidē. Tajās dienās tam nebija iespējams atrast eksperimentālu apstiprinājumu, un ilgu laiku valdīja pilnīgi cita teorija - Džeimss Evings (2. att.). Viņš apgalvoja, ka galveno lomu metastāžu izplatībā organismā spēlē asins plūsmas dinamika un asinsvadu sistēmas iekārta..

Visbeidzot, pagājušā gadsimta 70. gados, veicot vairākus eksperimentus ar radioaktīvi iezīmētu vēža šūnu ievadīšanu pelēm, Īzaks Fiedlers spēja pierādīt, ka metastāžu rezultāts ir atkarīgs arī no vēža šūnu rakstura. Šajā gadījumā melanomas šūnās metastāzes attīstījās tikai plaušās, bet ne aknās, traukos, no kurām arī palika, bet vēlāk neizdzīvoja [5].

Vēlāk tika noskaidrots vēl vairāk faktu, kas apstiprināja, ka dažāda rakstura vēža šūnas metastējas galvenokārt noteiktos orgānos un dažreiz pat noteiktā secībā. Piemēram, krūts vēža šūnas - vispirms kaulos, aknās, limfmezglos, plaušās un pēc tam smadzenēs; kuņģa-zarnu trakta vēža šūnas un olnīcas - uz aknām un plaušām; prostatas vēzis - galvenokārt kaulā (1. att.). Specifiska metastāžu sadalījuma parādība organismā tika saukta par metastāžu organotropiju. Metastāzes visbiežāk atrodamas plaušās, aknās un kaulos..

Neskatoties uz aktīvajiem pētījumiem, onkoloģijā daudzi jautājumi paliek neatbildēti. Vai metastātiskās vēža šūnas atšķiras no citām primārajām audzēja šūnām? Kāds ir organotropijas pamats? Kā metastāzēm izdodas izdzīvot pēc primārā audzēja noņemšanas un ķīmijterapijas?

Ģenētiskā un epiģenētiskā neviendabība metastāzēs

Šūnu uzvedības programmēšana ir ģenētiskās informācijas pamatā. Normālu ķermeņa šūnu deģenerāciju vēža formās (ļaundabīgu transformāciju) izraisa vadītāja gēnu mutācijas, kas noved pie nekontrolētas šūnu dalīšanās. Papildus mutācijām, kas ir labvēlīgas audzēja šūnām, mutācijas notiek arī pasažieru gēnos, tas ir, tādos, kas sākotnēji neietekmē audzēja augšanu. Ar katru paaudzi audzēja iekšienē veidojas jauns klons, un šīs ģenētiskās izmaiņas uzkrājas, un dažiem kloniem izdodas vairāk nekā citiem, un tas kļuva par pamatu evolūcijas idejas veidošanai audzēja iekšienē. Viena no ierosinātajām hipotēzēm, kāpēc dažas audzēja šūnas iegūst spēju metastizēt, ir balstīta uz principu, kas līdzīgs ļaundabīgai transformācijai. Acīmredzot tie arī uzkrāj mutācijas vadītāja gēnos, kas šo procesu ierosina. Tomēr viņa nekad nav atradusi eksperimentālu apstiprinājumu, zinātnieki piekrīt, ka lielākā daļa primārā audzēja šūnu spēj metastizēt. Bet kas vēlāk notiek ar metastāžu šūnu genomiem?

Salīdzinot primāro piena dziedzeru audzēju šūnu genomus un to lokālos (tuvākajos limfmezglos) un attālās metastāzes (aknās, plaušās, attālos limfmezglos), tika konstatēts, ka metastāžu genomi turpina attīstīties to augšanas perēkļos neatkarīgi no primārā audzēja [6].. Interesanti, ka viena orgāna metastāžu mutāciju modelis ir līdzīgs, bet dažādu orgānu metastāžu atšķirīgs. Tas nozīmē, ka vēža šūnas visdziļākajā līmenī pielāgojas jaunajai mikro videi atkarībā no nišas, ko tās aizņem. Ģenētisko izmaiņu pētījums aizkuņģa dziedzera vēža metastāžu laikā atklāja dažādu subklonu (jaunās klona paaudzes) klātbūtni, kas veido metastāzes. Tomēr atšķirības starp tām nebija lielākas par divām nejauši ņemtām viena organisma šūnām [7]..

Interesanti, ka tika atklāts vismaz viens gēns - FBXW7, kurā mutācijas neitralizē metastāzes [8]. Tas notiek pro-iekaisuma reakcijas pastiprināšanās, T-limfocītu proliferācijas un aktivitātes dēļ, kas stimulē audzēja šūnu adaptīvās imunitātes veidošanos. Tādējādi FBXW7 gēna mutācijas neitralizē audzēja imūnsupresiju. Tās izpausmes, piemēram, limfātisko asinsvadu un efektoru T-limfocītu skaita samazināšanās primārajā audzējā, ir saistītas ar metastāžu licencēšanu [8]..

Nākamo soli gēnu ekspresijas regulēšanā pēc tiešām DNS izmaiņām (mutācijām, kopiju skaita variācijām utt.) Aizņem epiģenētiskas izmaiņas (histonu, DNS utt. Metilēšana) (3. att.). Pēc savas būtības tie ir plastiskāki, mainīgāki salīdzinājumā ar ģenētiskajām izmaiņām un ir pakļauti šūnu signālu ietekmei, kas pielāgojas ārējiem faktoriem. Izrādījās, ka epiģenētiskais kods metastātiskajās šūnās ir ievērojami atšķirīgs, salīdzinot ar primāro audzēju. Aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā liela skaita neaktīvā hromatīna (heterochromatin) etiķešu zaudēšana - histona metilēšana (H3K9, H4K20) un DNS metilācijas pavājināšanās ir saistīta ar metastāzēm. Šīs modifikācijas vēža šūnās pārveido heterochromatīna vietas aktīvā stāvoklī, kas pieejams transkripcijas faktoriem, un rezultātā uzlabo onkoģenēzes gēnu ekspresiju, piemēram, mezenhimālā fenotipa regulatorus, KRAS signālus un metabolismu [9]..

3. attēls. Vēža ļaundabīga transformācija un progresēšana ģenētisko un epiģenētisko izmaiņu perspektīvā. Normālajām audu šūnām ir paredzama uzvedība - proliferācijas ātrums, dzīves ilgums, mijiedarbības raksturs ar citām šūnām. Ar ļaundabīgu transformāciju mutācijas uzkrājas, un pakāpeniski audzējs kļūst ģenētiski neviendabīgs (sastāv no vairākiem kloniem, vēža šūnu paaudzēm). Ķīmijterapija iznīcina dažus klonus, bet citi ar mutācijām, kas labvēlīgas jaunajā vidē, izdzīvo un rada jaunus klonus. Viņu uzvedība jau ir neparedzama, jo ģenētiskās un epiģenētiskās izmaiņas šajās vēža šūnās ir novedušas pie jaunu īpašību iegūšanas..

Metabolisma plastika metastāžu laikā

Epiģenētiskā regulēšana ir viens no vissvarīgākajiem šūnu metabolisma programmēšanas mehānismiem. Pieaugot audzējam, tā iekšpusē veidojas zonas ar nepietiekamu skābekļa piegādi (hipoksija), jo asinsvadi tos nesasniedz. Tas izraisa hipoksijas izraisīta faktora gēna (HIF-1α) aktivizāciju vēža šūnās. Tas notiek epiģenētiskas izdalīšanās, gēna promotora demetilēšanas dēļ, kas kļūst pieejama transkripcijas faktoriem. Paaugstināta HIF-1α olbaltumvielu veidošanās un aktivitāte savukārt regulē daudzu metabolisma enzīmu un transportētāju gēnu ekspresiju, kas izraisa sarežģītas izmaiņas vēža šūnu metabolismā un atbalsta to vajadzības.

Šūnu metabolisms tiek sadalīts sadalīšanas procesos ar enerģijas izdalīšanos (katabolismu) un savienojumu veidošanos, izmantojot enerģiju (anabolisms). Šūnas enerģijas metabolisms notiek caur šūnu elpošanas posmiem - glikolīzi, trikarbonskābes ciklu un oksidatīvo fosforilēšanu. Vēža šūnas savā veidā pielāgojas enerģijas metabolisma produktivitātes uzturēšanai skābekļa deficīta apstākļos. Primārajā audzējā viņi galvenokārt izmanto anaerobo glikolīzi, nevis oksidatīvo fosforilēšanu, kā parastās šūnās. Šo pastiprināto glikozes uzņemšanu ar pārvēršanu laktātā, ko izdala vēža šūnas, sauc par Vorburgas efektu. Tas ļauj viņiem izdzīvot hipoksiju un aktīvi vairoties, izmantojot starpproduktus biosintēzei un enerģijas izdalīšanai [10]..

Tomēr dominējošais enerģijas iegūšanas veids metastāzēs joprojām nav daudz pētīts. Izmantojot metastāzēs krūts vēža šūnas ar plašu vai specifisku organotropiju, zinātnieki ir atraduši atšķirības primārā audzēja un metastāžu metabolismā. Vēža šūnas, kas kolonizēja kaulus un plaušas, aktivizēja oksidatīvo fosforilēšanu un kolonizēja aknu glikolīzi. Kad vēža šūnas kolonizēja visus iepriekš minētos perēkļus, viņi vienlaikus aktivizēja abus metabolisma ceļus (4. att.) [11]. Šķiet, ka šī plastika palīdz vēža šūnām apgūt jaunas nišas kolonizācijai. Piemēram, aknās tiek saglabāts glikolītiskais fenotips līdz ar metastāžu augšanu iepriekš minētā faktora HIF-1α aktivitātes dēļ, kā arī paaugstinātas PDK1 olbaltumvielu ekspresijas dēļ. Tas ir ferments, kas kavē acetil-CoA savienojuma veidošanos. Un tā kā tā plūsma pie dakšas ar glikolītisko ceļu uz trikarbonskābes ciklu samazinās, tiek pastiprināta gala glikolīzes produkta - laktāta - veidošanās [12].

4. attēls. Primārā audzēja un metastāžu metabolisma atšķirības dažādos orgānos. Leģenda: RP - oksidatīvā fosforilēšanās; HIF-1α - hipoksijas izraisīts faktors 1; PDK1 - piruvāta dehidrogenāzes komplekss 1.

Kāpēc metastāzēm vienā orgānā ir vēlams izmantot galvenokārt viena veida metabolismu, nevis citā? Atliek atbildēt uz šo jautājumu un dažādu faktoru lomu vēža šūnu metabolisma plastiskuma regulēšanā..

Premetastātisku nišu jēdziens

Un tomēr metastātiskas vēža šūnas vien nespēj tikt galā ar tik sarežģītu uzdevumu - pilnīgi nepazīstama dzīvotnes attīstību. Deivida Lidena grupas eksperimenti 2005. gadā pirmo reizi parādīja, ka primārais audzējs radīto faktoru ietekmē stimulē tā saukto pirmsmetastātisko nišu veidošanos dažādos orgānos. Zinātnieki ir parādījuši, ka primārā audzēja vēža šūnas, stimulējot asinsvadu augšanas faktora receptoru (VEGFR-1) mieloīdās priekšteču šūnās, aktivizē to izplatīšanos no kaulu smadzenēm līdz zināmiem metastāžu perēkļiem [13]. Turklāt šajos perēkļos tiek ierosināta pārmērīga ekspresija ar fibroblastiem vienai no ārpusšūnu matricas (ECM) sastāvdaļām - fibronektīnam. Mieloīdās cilmes šūnas, kam ir šūnu adhēzijas receptori (integrīni) ar šo olbaltumvielu, aktīvi "zvejo ēsmu" un apdzīvo pirmsmetastātiskas nišas. Tie izdala iekaisuma citokīnus, augšanas faktorus un pro-angiogēnos faktorus, kas stimulē asinsvadu veidošanos. Tas veicina stromas pārveidošanu un kolonizāciju ar metastāzēm (5. att.) [13].

5. attēls. Metastāžu attīstības posmi. Primārā audzēja nākotnes sekundārā izaugsmes fokusa primāra apmācība vai apmācība; licencēšana - primārā audzēja imūnsupresija, labvēlīgas mikrovides izveidošana pirmsmetastātiskās nišās; iniciācija - metastāžu sākums un premetastātiskas nišas attīstība; progresēšana - metastāžu augšana sekundārajā fokusā.

Tādējādi pašreizējā skatījumā metastāžu veidošanās notiek vairākos posmos. Sākot no primārā audzēja agrīna augšanas, notiek gruntēšana - nākotnes nišu apmācība metastāžu attīstībai, vēža šūnās izolējot dažādus faktorus, piesaistot šūnas no kaulu smadzenēm. Pēc tam primārā audzēja stromas šūnas un premetastātiskas nišas (fibroblasti, mieloīdas šūnas, T-limfocīti) veido labvēlīgu mikrovidi, licencējot metastāžu turpmāku nokārtošanu. Metastāzes sākuma fāze ir asinsvadu augšana, angioģenēze, ar kuras palīdzību metastāžu šūnas atstāj primāro audzēju un nonāk premetastātiskās nišās. Progresēšana ir mikrometastāžu pārejas uz makrometastāzēm - sekundāri veidotiem audzējiem - pēdējais posms. Tas var ilgt no vairākiem mēnešiem līdz vairākiem gadiem (5. att.).

Premetastātisku nišu veidošanās mehānismu neviendabīgums

Lai arī lielākajai daļai orgānu ir raksturīgs šis vispārīgais raksts, ir dažas pazīmes, kas ir atkarīgas no nišas veidošanās vietas (orgāna). Piemēram, premetastātiska niša aknās un plaušās veidojas arī, piesaistot neitrofilus. Ir zināms, ka tie var palīdzēt metastātiskām šūnām integrēties jaunā nišā, izdalot proteāzes, citokīnus un tiešu kontaktu ar vēža šūnām, izejot no kapilāriem. Vēl viens piemērs ir aizkuņģa dziedzera vēža šūnas. Viņi izdala eksosomas - lipīdu pūslīšus, kas satur makrofāgu inhibējošo faktoru (MIF). Tos absorbē Kupfera šūnas aknās, un tas izraisa nišas apmācības ķēdi. Kupfera šūnas sintezē pārveidojošo augšanas faktoru β (TGF-β), viņu aktivizē Ito šūnas un sāk VKM rekonstrukciju, pēc tam piesaistot makrofāgus [15]. Viņu loma audzēja mikrovidē sīkāk apskatīta rakstā “Muļķoti makrofāgi vai daži vārdi par to, kā ļaundabīgi audzēji maldina imūnsistēmu” [16].

Kaulu metastāzes ir dažas no vis mānīgākajām, un to pirmsmetastātiskā niša ir unikāla savā veidā. Piemēram, izrādījās, ka krūts vēža gadījumā tikai vēža šūnas bez estrogēna receptoriem metastastējas kaulos. Šādas primārās audzēja šūnas aktīvi izdala fermentu liziloksidāzi. Kaulos tas izraisa pieaugušo osteoklastu veidošanos un tādējādi stimulē kaulu rezorbciju. [17]. Tieši šos "konteinerus" kaula iekšpusē metastāzes aizņem vēlāk. Cita un, iespējams, galvenā liziloksidāzes funkcija - krustenisko saišu veidošanās starp ECM kolagēna šķiedrām - ir saistīta arī ar pirmsmetastātisku nišu veidošanos, bet plaušās. Kolagēna šķiedru pārvēršana piesaista mieloīdās šūnas, un tās vēlāk iznīcina kolagēna tīklus un dod ceļu vēža šūnām, kolonizējot plaušu audus [18]..

Dažos vēža veidos, piemēram, melanomā, jaunu limfas asinsvadu veidošanās to pirmsmetastātiskajā nišā ir nepieciešama veiksmīgai metastāzei limfmezglos un orgānos. Nesen zinātnieki ir atklājuši, ka šāda limfangioģenēze sākas primārā audzēja agrīnās izaugsmes stadijās, un tās palaišanas mediators ir augšanas faktors midkins, ko melanomas šūnas izdala eksosomu sastāvā vai brīvā formā [19]..

Protams, pirmsmetastātisku nišu veidošanās mehānismi kompleksā ļauj labāk izprast vēža attīstību un nebeidz pārsteigt par to sarežģītību.

Organotropijas cēloņi

Aprakstītās atšķirības nišu veidošanās specifiskajos mehānismos var kalpot kā viens no skaidrojumiem organotropiskajai metastāzei, bet kā vēža šūnas, kas var metastēt vairākos orgānos vienlaikus, tiek izvēlēts tikai viens no tiem?

Pašlaik zināmais galvenais mehānisms ir balstīts uz metastāžu izkliedes nākotnes perēkļu apmācību, izmantojot tām raksturīgās eksosomas. Šīs pūslīši, kas iepriekš aprakstīti rakstā “Exosome - ķermeņa šūnu koordinācijas un savstarpējas palīdzības mehānisms” [20], ir struktūras ar receptoriem uz tās virsmas un ģenētiskā un izdalītā materiāla iekšpusē. Zinātnieki veica interesantu eksperimentu - viņi izdalīja eksosomas no dažādas izcelsmes vēža šūnām (krūts vēzis, aizkuņģa dziedzeris utt.) Un, ieviešot tās peļu asinsritē ar izcilu audzēja veidu, viņi parādīja, ka ar viņu palīdzību ir iespējams pārprogrammēt metastāžu sadalījumu orgānos. Tas ir saistīts ar faktu, ka dažādu vēža veidu eksosomas uz virsmas galvenokārt satur galvenos adhēzijas receptorus, integrīnus, kas raksturīgi noteiktam VKM proteīnam (līdz laminīnam - α6β4 un α6β1; uz fibronektīnu - αvβ5 utt.).

Tie attiecas uz eksosomu piegādi noteiktam orgānam, kurā stromā galvenokārt ir šis specifiskais VKM proteīns. Apvienojoties ar viena vai otra orgāna orgānu membrānu stromu, eksosomas piegādā saturu un sāk savu programmu: plaušu fibroblastos, izmantojot dažu S100 gēnu ekspresiju, Kupfera šūnās aknās, citu ekspresijās. Šo gēnu aktivitāte stimulē šūnu signalizāciju un iekaisuma reakcijas, kas ir iesaistītas pirmsmetastātiskās nišas apmācībā (6. att.) [21].

6. attēls. Organotropās metastāzes regulēšana, pirmsmetastāzes nišu gruntējot ar eksosomām ar specifiskiem integrīna receptoriem. Leģenda: α6β4 un α6β1 - integrīna receptoru heterodimeri; Src / pSrc - neaktīvo / aktīvo kināzes formu proporcija.

Metastāžu ārstēšanas perspektīvas

Rezumējot: šeit aprakstītie mehānismi acīmredzami sarežģī vēža gaitas ainu un to ārstēšanas taktikas attīstību. Ir svarīgi uzsvērt, ka primārā audzēja un metastāžu neviendabīgums attiecībā uz vairākām šeit apskatītajām pazīmēm (ģenētiskā, vielmaiņas un nišas) dod izpratni par to, ka dažādās slimības stadijās ir jāizmanto kombinēta un mērķtiecīga ārstēšana. Kā apstiprinājums tam - viena no jaunākajiem pētījumiem, kas veikti par materiāliem pacientam ar recidīviem starp ilgstošas ​​imūnterapijas kursiem, rezultāti. T-limfocītu populāciju salīdzinājums no dažādu metastāžu mikrovides parādīja, ka tie ir neviendabīgi [22] un tāpēc primāri, sekundāri utt. audzēji atšķirīgi reaģēja uz ārstēšanu.

Mēs arī zinām, ka pēc ķīmijterapijas vēža šūnu subkloni bieži izdzīvo ar mutācijām, kas ir noderīgas jaunajā vidē. Citostatiku iedarbības laikā vēža šūnu subkloni aktivizē augšanas faktoru sekrēciju un izraisa šūnu signālus, kas novērš nāvi (7. att.). Turklāt atbalsts stromas šūnām, kas terapijas ietekmē vienlaikus viņu izturēšanos maina uz “aizsargājošu”, palīdz viņu izdzīvošanai.

7. attēls. Metastāžu reakcija uz terapiju, rezistences veidošanās un recidīva attīstība. Leģenda: IGF1 - insulīnam līdzīgs augšanas faktors; EGF - epidermas augšanas faktors; GHF - hepatocītu augšanas faktors; PGE2 - prostaglandīns 2; VKM - ārpusšūnu matrica.

Premetastātisku nišu atklāšana un izpratne par to struktūru piedāvāja jaunu ieskatu terapijas pieeju attīstībā. Ja kļuva iespējams novērst premetastātisku nišu veidošanos, visticamāk tiks apturēta metastāze un līdz ar to arī remisijas iespēja. Mēs turpināsim uzraudzīt sasniegumus šajā jomā..